透皮貼劑作為一種非侵入性、長(zhǎng)效緩釋的給藥系統(tǒng)，可以滿足患者依從性和個(gè)體化用藥的需求，近年來在新藥研發(fā)中備受關(guān)注。特別是在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、內(nèi)分泌等需長(zhǎng)期用藥的慢性病領(lǐng)域，透皮貼劑不僅可減少胃腸道不良反應(yīng)，規(guī)避首過效應(yīng)，還能通過簡(jiǎn)化用藥頻次、提升患者自主管理能力，顯著改善長(zhǎng)期治療體驗(yàn)。
然而，從口服制劑向透皮貼劑的轉(zhuǎn)化遠(yuǎn)非簡(jiǎn)單的劑型替換，而是一項(xiàng)涵蓋藥代動(dòng)力學(xué)重塑、皮膚滲透調(diào)控、劑量等效性驗(yàn)證等多重挑戰(zhàn)的系統(tǒng)工程。藥物改良研發(fā)過程中，臨床藥理研究承擔(dān)著關(guān)鍵橋梁作用——它貫穿于藥效評(píng)估、給藥方案優(yōu)化與歷史數(shù)據(jù)橋接的全過程，是推動(dòng)改良藥從科學(xué)構(gòu)想到臨床落地的核心環(huán)節(jié)。
面對(duì)復(fù)雜的技術(shù)難點(diǎn)與法規(guī)要求，如何系統(tǒng)開展臨床藥理研究、有效支持注冊(cè)申報(bào)，已成為企業(yè)布局透皮貼改良藥物必須攻克的首要課題。
在現(xiàn)行注冊(cè)監(jiān)管制度下，改良型新藥要以“明顯臨床優(yōu)勢(shì)”為核心評(píng)價(jià)導(dǎo)向，從提高依從性、改善安全性、提高有效性三個(gè)維度滿足注冊(cè)審批要求?？诜苿└耐钙べN劑，通過劑型改良的技術(shù)路徑回應(yīng)未被滿足的臨床需求，是該類改良型新藥實(shí)現(xiàn)注冊(cè)準(zhǔn)入的關(guān)鍵所在。其臨床優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：
提高依從性：透皮貼劑具備無創(chuàng)、無痛、可自助給藥的特性，能夠顯著降低給藥頻次（延長(zhǎng)給藥間隔），有效規(guī)避口服給藥途徑可能引發(fā)的吞咽障礙等問題，尤其適用于兒童、老年患者及吞咽困難人群，可切實(shí)提升長(zhǎng)期治療過程中的用藥依從性。
改善安全性：透皮給藥可使藥物不經(jīng)胃腸道吸收，可能減少胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)（如惡心、嘔吐、黏膜損傷等）的發(fā)生。對(duì)于需長(zhǎng)期進(jìn)行慢病管理的患者而言，該劑型可顯著降低藥物慢性毒性累積的風(fēng)險(xiǎn)，提高長(zhǎng)期用藥的安全性。
劑型改良的臨床開發(fā)策略
在臨床研究階段，針對(duì)不同臨床優(yōu)勢(shì)目標(biāo)的改良路徑存在差異，具體開發(fā)策略也有不同側(cè)重。
（一）以“提高依從性”為目標(biāo)的開發(fā)策略
立題評(píng)估階段，需同時(shí)滿足注冊(cè)審批中“顯著臨床優(yōu)勢(shì)”的三項(xiàng)核心要求：一是被改良制劑是否為該適應(yīng)癥的臨床常用藥物（即標(biāo)準(zhǔn)治療藥物），且其安全有效性證據(jù)充分明確；二是劑型改良后是否不降低原制劑的治療有效性，且不增加新的安全性風(fēng)險(xiǎn)；三是臨床中是否存在明確的用藥依從性問題，且該問題可通過本次劑型改良得到有效解決[1]。
在口服改透皮貼劑的劑型改良過程中，臨床藥理研究不僅是證明藥物在體內(nèi)行為一致性的科學(xué)基石，更是高效推進(jìn)臨床開發(fā)的關(guān)鍵引擎。通過系統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比研究，可清晰呈現(xiàn)新劑型與原制劑在暴露特征上的等效性或可接受范圍內(nèi)的差異，從而為后續(xù)臨床階段的設(shè)計(jì)提供扎實(shí)依據(jù)，甚至可能幫助申辦方合理省略劑量探索階段，大幅加速研發(fā)進(jìn)程。
2022年獲批的多奈哌齊透皮貼劑，正是憑借嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床藥理研究，在未開展大規(guī)模II/III期試驗(yàn)的情況下，通過多項(xiàng)I期研究成功論證其與口服片劑的生物等效性，最終實(shí)現(xiàn)以“提升患者依從性”為核心價(jià)值的改良目標(biāo)（1次/日的口服片劑改為1次/周的透皮貼劑），順利獲批上市。
圖1：多奈哌齊透皮貼劑臨床研究列表
（來源于NDA212304 Clinical Pharmacology Review）
（二）以“改善安全性”為目標(biāo)的開發(fā)策略在立題評(píng)估階段，需明確3個(gè)關(guān)鍵問題：一是被改良制劑是否已成為該適應(yīng)癥的臨床常用藥物（即標(biāo)準(zhǔn)治療藥物），且具備充分的安全有效性證據(jù)；二是原制劑是否存在臨床上不可忽視的安全性風(fēng)險(xiǎn)，且該風(fēng)險(xiǎn)已顯著影響其臨床應(yīng)用合理性；三是改良方案是否基于明確的機(jī)制研究或非臨床證據(jù)，具備改善此類安全性問題的科學(xué)可行性。
通過系統(tǒng)的臨床藥理及早期探索性研究，可科學(xué)篩選出既能維持療效、又能有效規(guī)避原有安全性風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)化給藥劑量與方案，為后續(xù)III期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供關(guān)鍵依據(jù)。在III期臨床階段，需在與原制劑的對(duì)照中，證實(shí)改良劑型在有效性上達(dá)到等效或非劣效，同時(shí)在安全性問題上實(shí)現(xiàn)具有臨床意義的改善，且未引入新的風(fēng)險(xiǎn)。
以2006年FDA批準(zhǔn)的哌甲酯透皮貼劑為例，其針對(duì)中樞興奮劑哌甲酯的高成癮風(fēng)險(xiǎn)，在緩釋片基礎(chǔ)上進(jìn)行了劑型創(chuàng)新。該貼劑每日使用一次，但貼敷時(shí)間限制在9小時(shí)以內(nèi)，從而通過控制夜間藥物暴露，顯著降低了相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，實(shí)現(xiàn)了明確的安全性優(yōu)化。在這一過程中，臨床藥理研究并未簡(jiǎn)單橋接原給藥方案，而是通過完整的I、II、III期研究，逐步驗(yàn)證了其在藥代動(dòng)力學(xué)特征、安全性與療效之間的科學(xué)平衡，最終推動(dòng)該劑型成功上市。
圖2：哌甲酯透皮貼劑臨床研究列表
（來源于NDA21514 Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review）臨床藥理研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)
劑型改良的核心原則，是明確新劑型與原劑型在藥物暴露特征上的差異，先通過研究驗(yàn)證二者暴露特征的可比性，再基于該結(jié)果確定后續(xù)臨床研究的給藥方案及關(guān)鍵設(shè)計(jì)要素。新劑型與原劑型的藥代動(dòng)力學(xué)特征越相近，可橋接的臨床數(shù)據(jù)范圍越廣，所需補(bǔ)充開展的臨床試驗(yàn)數(shù)量越少。
該類藥物臨床藥理研究的核心設(shè)計(jì)要點(diǎn)如下：
規(guī)格選擇：通過藥代動(dòng)力學(xué)研究，從多種備選規(guī)格中篩選出藥代動(dòng)力學(xué)特征最符合預(yù)期的規(guī)格，該篩選過程通常可在前期預(yù)試驗(yàn)階段完成確認(rèn)。
給藥部位選擇：與口服制劑不同，外用貼劑的給藥部位會(huì)直接影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征。背部、上臂、胸部等部位的皮膚厚度、血流速度、脂質(zhì)含量存在顯著差異，進(jìn)而導(dǎo)致藥物吸收效果不同。對(duì)于需長(zhǎng)期用藥的外用貼劑，應(yīng)系統(tǒng)評(píng)估不同給藥部位的藥物吸收差異，明確是否允許輪換給藥部位。該研究可在多次給藥PK研究前或III期臨床試驗(yàn)前完成。例如，2003年FDA批準(zhǔn)的奧昔布寧透皮貼劑，其不同給藥部位研究結(jié)果顯示，腹部、臀部、髖部的體內(nèi)藥物暴露量具有一致性，允許在上述三個(gè)部位輪換給藥，因此其說明書明確標(biāo)注“應(yīng)用于腹部、臀部或髖部干燥且完整的皮膚，每片新貼劑需更換至新的部位”。
黏附性評(píng)估：貼劑脫落會(huì)直接導(dǎo)致給藥劑量不足，影響治療效果。FDA相關(guān)指導(dǎo)原則明確要求，外用貼劑類新藥需開展黏附性評(píng)估，以確保給藥過程中劑量的準(zhǔn)確性，但我國(guó)目前尚未出臺(tái)相關(guān)專項(xiàng)指導(dǎo)原則。建議在I期臨床試驗(yàn)階段即開展黏附性試驗(yàn)，該試驗(yàn)可獨(dú)立進(jìn)行，也可與PK試驗(yàn)同步實(shí)施。
刺激性評(píng)價(jià)：外用貼劑需重點(diǎn)關(guān)注給藥部位的刺激性問題。NMPA于2025年11月發(fā)布了《化學(xué)仿制藥透皮和局部給藥系統(tǒng)黏附性和刺激性/致敏性評(píng)估的臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，預(yù)示我國(guó)將進(jìn)一步規(guī)范外用制劑的黏附性和刺激性臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。刺激性評(píng)價(jià)試驗(yàn)可獨(dú)立開展，也可與PK試驗(yàn)同步進(jìn)行。
加熱影響研究：對(duì)于貼敷時(shí)間超過24小時(shí)的長(zhǎng)效貼劑，日常洗澡的熱水、老年人群常用的電熱毯等外部熱源是否會(huì)增加藥物吸收，進(jìn)而引發(fā)安全性風(fēng)險(xiǎn)，是臨床研究需重點(diǎn)關(guān)注的問題。例如，用于治療輕、中、重度阿爾茨海默病型癡呆的多奈哌齊透皮貼劑，考慮到其用藥人群以老年人為主，專門開展了加熱影響試驗(yàn)，結(jié)果顯示加熱條件下藥物體內(nèi)暴露量顯著增加，因此其說明書明確規(guī)定“需避免長(zhǎng)時(shí)間暴露于外部熱源（如過量陽光照射、桑拿房、日光浴室或加熱墊等）”。該研究可在III期臨床試驗(yàn)前完成，或與III期臨床試驗(yàn)同步開展。
采血點(diǎn)設(shè)計(jì)：貼劑移除后，皮膚角質(zhì)層仍作為藥物儲(chǔ)庫持續(xù)釋放藥物，因此采血過程需持續(xù)至血藥濃度降至基線水平，以避免低估藥物的系統(tǒng)暴露量，確保研究數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。
劑型改良是延長(zhǎng)新藥市場(chǎng)生命周期常用且高效的研發(fā)策略。
在臨床研發(fā)過程中，其核心邏輯根植于深入的臨床藥理研究——通過系統(tǒng)對(duì)比新劑型與原劑型在藥物暴露特征上的差異，明確其生物等效性或暴露量可接受范圍，從而為后續(xù)臨床研究的關(guān)鍵設(shè)計(jì)，如給藥方案、劑量選擇和試驗(yàn)階段銜接，提供科學(xué)依據(jù)與決策支持。臨床藥理研究不僅是橋接藥學(xué)與臨床療效的重要環(huán)節(jié)，也是優(yōu)化研發(fā)路徑、提升開發(fā)效率的基石。
晶易醫(yī)藥在外用貼劑類藥物研發(fā)領(lǐng)域具備深厚的技術(shù)積累與豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)。作為專注于該類劑型改良的CRO，公司已成功推進(jìn)多個(gè)口服制劑改外用貼劑的改良型新藥項(xiàng)目，構(gòu)建了從前期立題論證、臨床藥理研究到臨床方案設(shè)計(jì)與實(shí)施的全鏈條一站式解決方案，能夠?yàn)楦牧夹托滤幪峁I(yè)、系統(tǒng)的臨床研發(fā)策略支持。
[1]改良型新藥研發(fā)溝通交流中的臨床關(guān)注點(diǎn)（藥審云課堂--第五期--孫艷喆老師）.
[2]NDA212304,FDA Clinical Pharmacology Review.
[3]NDA21514,FDA Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review.
